Врожденный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз возникает вследствие генетического дефекта механизмов клеточной цитотоксичности из-за мутаций гена перфорина. В норме регуляция иммунного ответа обеспечивается своевременным ограничением активности эффекторов иммунной системы в процессе ликвидации угрозы для организма со стороны проникших инфекционных агентов и других негативных воздействий. В этой регуляции важную роль играют механизмы клеточной цитотоксичности.

При врожденном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе регуляторная роль цитотоксических гранул клеток и цитотоксических T-лимфоцитов в отношении клеток-мишеней нарушается, происходит чрезмерная активация иммунных клеток, в избытке продуцируются воспалительные белки (интерфероны, фактор некроза опухоли и др.). Активированные вследствие «цитокинового шторма» T-лимфоциты и макрофаги повреждают органы и ткани. Важным фактором патогенеза заболевания является разрушение зрелых форменных элементов крови. Такой механизм имеется и в норме, помогая организму избавиться от старых клеток. В данном же случае макрофаги начинают уничтожать нормально функционирующие форменные элементы крови, приводя к снижению показателей крови, кровоточивости, бледности и другим проявлениям заболевания.

Приобретенный (вторичный) гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз развивается на фоне некоторых инфекционных заболеваний, опухолей, аутоиммунных процессов, при трансплантации органов и тканей, причем характерные нарушения регуляции иммунного ответа могут быть как следствием основного заболевания, так и осложнением, связанным с проведением иммуносупрессивной терапии и возникновением вторичной инфекции.